临床试验方案修订对临床试验结果和费用的不良影响

的测试必要性是必要的测试如愿有序组织起来的从必要条件，其迅即订出并准许就应以严格指派。在实际的的测试组织起来操作过程之中，有时对的测试必要性确有适当如愿完成订正。但是，如果订正不够严肃的话，就显然影响到试验车结果、试验车生命期和试验车支出。

长期以来，对于制药新公司和CRO新公司而言，因的测试必要性的订正而引致的计划案外的延后、之中断和耗时都是很大的挑战。尽管握有严格和深入的实质上审议和准许时序，大多多达完稿的必要性还是亦会订正多次，特别是III期统计分析。

American塔夫茨药物共同开发统计分析之中心(Tufts CSDD)与15家大之中型制药新公司和CRO新公司合作，整理2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的当今世界的测试必要性，并对相应以的984次必要性订正如愿完成统计分析，以理解如何管理和缩减计划案外的大量耗时，以及对已完稿必要性做重大转变而引致的统计分析延后情况下。具体见表1。

统计分析只统计分析了全面性的、当今世界性的必要性订正。即在当今世界以外、经过委员亦会或者管理独立机构准许后，还只能实质上准许的才能拟定的订正。均局限于某个第三世界的订正被排除长年。

加入这项统计分析的新公司包含有艾伯维、Alexion、安进、曼恩平山、百健、百时美施贵宝、ACS雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验车必要性之中，有57%漫长了至少一次的全面性订正，不等每个必要性有2.1次全面性订正，其之中31个必要性订正多达目超过5次。另外，I期、II期和III期必要性的不等订正多达目分别是2.2、2.3和1.9次。

所有全面性订正之中，2015年多达据为45%被加入的新公司看成“其余部分”或“基本上”可以不致的。可以不致的订正包含：必要性设计缺陷、叙述从前后不恰当以及入组标准不必要。这类订正在2010年的统计分析必要性之中比例为33%。另外，每3个全面性订正之中就有1个被定义为“基本上不可不致”，包含制造上的变动和管理独立机构决定的订正。见表2。

全面性订正大多多达牵涉到在入组阶段(62%)，其之中23%牵涉到在首名受试者第一次用药从前。15%的全面性订正牵涉到在停止入组后。就订正组织者而言，74%由举办权方发起，20%是因为管理独立机构的决定而如愿完成的，另外有6%是由于主要统计分析者的原因。

订正使得统计分析时间段延长，总体统计分析不间断时间段和用药生命期分别不等增加了18%和64%。不等来看，与没有订正必要性的统计分析相比，牵涉到至少1次全面性订正的统计分析不间断时间段要长3个月末(580天vs 490天)。

从成本高来看，订正后的统计分析必要性往往比未订正从前实际挑选和入组患者多达明显增加。另外，全面性订正的拟定只能耗时成本高，II期和III期必要性的1次订正所涉及到的这样一来支出之中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

全面性订正既亦会对挑选和入组起到不遗余力的发挥作用，但也亦会造成更加长的用药生命期和极较差的支出。本统计分析显示，一个典型的订正亦会增加65天的统计分析生命期(之中位值)。增加的时间段里，46%使用指派所只能的转变。而总时间段表的43%与授予高管层以及委员亦会准许相统计分析结果显示，III期统计分析的一项全面性订正的成本高的之中位值是53.5万美元，比最初短期内的要高。这个多达字均总结这样一来成本高，而且因为加入调查的新公司只通报了其余部分成本高，这个多达字并不完整。订正必要性引致的最高的这样一来成本高是变更加供应以商合同以及额外偿还给委员亦会的支出。而因此增加的间接成本高显然远高于这样一来成本高。据估算出乎意料共同开发一个制剂的支出(这样一来成本高受制于与临床共同开发的劳力和设施就其的成本高)，拟定一项III期统计分析必要性的全面性订正引致的间接成本高的总多达比这样一来成本高高3-4倍。

必要性订正延长了临床统计分析不间断的时间段，最大的代价是延后了消费市场上应以用新的治疗方法和那些只能得到这些制剂的患者的时间段。很多新公司都已经确信，应以缩减大量订正必要性的举例牵涉到。

要缩减不适当的必要性订正，要对上游的研制出计划案和必要性设计操作过程如愿完成关键性的修改。目从前更加多的新公司采用预测性的统计分析，以在早期决断阶段设法缩减必要性简化Hz。针对必要性订正组织起来紧接著统计分析，包含评估必要性订正指派对时间段影响，对统计分析之中心指派高效率颗粒度统计分析，以及理解加入统计分析的受试者的充分。

当从前的药物共同开发始终保持极较差的风险、更加较差的高效率和极较差的企业环境之中，缩减可不致的必要性订正，可以节省时间段和支出，意味着森林资源的平均分配，并推动统计分析极较差效的指派。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际制剂定期检查动态统计分析》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5